Руководство по качеству воды для применения в фармации

ПРЕДИСЛОВИЕ

Вода является продукцией, которая повсеместно и наиболее широко применяется в фармации в разных целях: в качестве вспомогательного вещества в составе лекарственных препаратов и растворителя для подготовки препаратов к применению, растворителя при синтезе лекарственных веществ и производстве лекарственных препаратов, очищающего средства для промывки и очистки оборудования, материалов первичной упаковки и т.д. Требования к качеству воды зависят от ее назначения и устанавливаются в фармакопейных монографиях [1,2,3,4]. Качество воды, применяемое для различных целей, необходимо обосновать в регистрационном досье на лекарственный препарат [5,6]. Производство и контроль качества воды, используемой при производстве лекарственных средств, входит в сферу действия надлежащей производственной практики (GMP) [7,8]. Следует также отметить, что сфера применения виды зависит не только от ее качества, но и от способа изготовления.

На примере воды можно проследить взаимную связь между требованиями Европейской фармакопеи, Руководства по GMP Европейского Союза (ЕС) и требованиями к регистрационным документам, которая отражена в руководстве CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. "Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use" ("Руководящие указания по качеству воды для применения в фармации"), принятом в ЕС [9].

При разработке в Российской Федерации нормативных документов, регламентирующих правила GMP, их гармонизируют с Руководством по GMP ЕС [7, 8]. Поэтому с учетом вышеизложенного актуальной проблемой является введение в РФ руководства, содержащего методические рекомендации относительно применения в фармации воды, имеющей различные категории качества, которое гармонизировано с Руководством CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev., а также введение в Государственную фармакопею РФ [10] монографий, регламентирующих качество воды и гармонизированных с соответствующими монографиями Европейской фармакопеи [1,2,3], по отношению к которым в настоящее время неэквивалентны ФС 42-2619-97 "Вода очищенная" и ФС 42-2620-97 "Вода для инъекций" [12,13]. Очевидно, что требования к качеству воды в РФ должны соответствовать требованиям Европейской фармакопеи. В противном случае правила GMP, принятые в РФ, становятся неэквивалентными соответствующим правилам GMP ЕС, что создаст технические барьеры для выхода на зарубежные рынки. Поэтому до введения в Государственную фармакопею РФ гармонизированных монографий по качеству воды рекомендуется пользоваться Приложениями 1 , 2 и 3 настоящего руководства.

Это руководство разработано на основании руководства, принятого в ЕС, а также трех монографий Европейской фармакопеи, посвященных качеству воды:

CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. - Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use. - London, May 2002 (CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. - Руководящие указания по качеству воды для применения в фармации. - Лондон, май 2002) в части раздела "Руководящие указания по качеству воды для применения в фармации";
01/2008:0169. - Water for Injections//European Pharmacopoeia. - 6th ed. - Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2007. - P. 3209 - 3212 (01/2008:0169. - Вода для инъекций//Европейская Фармакопея. - 6-е изд. - Страсбург: Европейский департамент по качеству лекарств, 2007. - С. 3209 - 3212) в части раздела "Термины и определения понятий" и Приложений 1;
01/2008:1927. - Water, Highly Purified//European Pharmacopoeia. - 6th ed. - Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2007. - P. 3212 - 3213 (01/2008:1927. - Вода высокоочищенная//Европейская Фармакопея. - 6-е изд. - Страсбург: Европейский департамент по качеству лекарств, 2007. - С. 3212 - 3213) в части раздела "Термины и определения понятий" и Приложений 2;
01/2008:0008. - Water, Purified//European Pharmacopoeia. - 6th ed. - Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2007. - P. 3213 - 3215 (01/2008:0008. - Вода очищенная//Европейская Фармакопея. - 6-е изд. - Страсбург: Европейский департамент по качеству лекарств, 2007. - С. 3213 - 3215) в части раздела "Термины и определения понятий" и Приложений 3.

Организациями, ответственными за это руководство, являются Ассоциация Российских фармацевтических производителей и Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.
Руководство в части раздела "Руководящие указания по качеству воды для применения в фармации", а также Приложений 1, 2 и 3 идентично приведенным выше соответствующим нормативным документам ЕС.

В руководство внесены такие редакционные изменения и дополнения:

руководство CPMP/QWP/158/01 rev. EMEA/CVMP/115/01 rev. и три монографии Европейской фармакопеи (01/2008:0169, 01/2008:1927, 01/2008:0008) объединены в одно руководство без изменения их объема и содержания;
дополнительно введены разделы Предисловие", "Область применения","Нормативные ссылки", "Термины и определения понятий", "Обозначения и сокращения", а также справочное Приложение "Библиография". Основные положения изложены в разделе "Руководящие указания по качеству воды для применения в фармации", в котором каждый структурный элемент и его номер соответствуют таковым в руководстве CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev. Определения из монографий Европейской фармакопеи дополнительно приведены в разделе "Термины и определения понятий". Ссылки на нормативные документы, приведенные в настоящем руководстве, даны в разделе "Нормативные ссылки" и/или в Приложении "Библиография";
в подразделе 5 руководства вместо слов "в фармацевтическом досье" ("in the pharmaceutical dossier") указано "в фармацевтической части регистрационного досье";
при упоминании в п. 5.1 "препаратов для распыления" в конце страницы дополнительно сделана сноска, в которой указано, что "препараты для распыления (nebuliser preparations) относятся к лекарственным средствам для ингаляций";
вместо сокращений WFI (Water for Injections) и RO (reverse osmosis), употребляемого в тексте руководства CPMP/QWP/158/01 rev. EMEA/CVMP/115/01 rev., указано "вода для инъекций" и "обратный осмос" соответственно;
для слова "контейнер" в сноске в конце страницы указано, что под контейнером следует понимать первичный упаковочный материал;
при указании в тексте Приложений номеров общих статей Европейской фармакопеи в сносках в конце страницы указаны названия этих статей;
Примечание. Названия веществ, растворов и номера статей Европейской фармакопеи, выделенные курсивом в официальном тексте документа, в электронной версии документа выделены знаками "#".
в руководстве дополнительно курсивом выделены названия веществ и растворов, используемые в монографиях Европейской фармакопеи, и номерах статей Европейской фармакопеи, а в сносках в конце страниц даны пояснения;
в Приложениях наряду с указанием концентрации в ppm и ppb в скобках дополнительно указана концентрация в процентах;
в тексте Приложений: "... получают из воды, которая соответствует установленным компетентным регуляторным органом требованиям к воде, предназначенной для потребления человеком..." дополнительно сделано

Данное руководство пригодно в качестве методических указаний при разработке, регистрации и производстве лекарственных средств, а также для экспертизы соответствующих частей регистрационного досье, аудита и инспектирования производственных участков.
Правовой статус данного руководства соответствует правовому статусу в ЕС соответствующего руководства по качеству, с которым оно гармонизировано. Разработанное руководство следует рассматривать как нормативный документ для предоставления консультации производителям, заявителям или владельцам регистрационных удостоверений, компетентным уполномоченным органам и/или другим заинтересованным лицам в отношении специфических научных вопросов относительно качества воды для применения в фармации. Положения настоящего руководства отражают гармонизированный (в рамках ЕС) подход; они базируются на последних научных достижениях в этой области знаний.
В рамках фармацевтического законодательства данное руководство не имеет силы закона; его следует рассматривать как гармонизированную позицию европейского фармацевтического сектора; соблюдение его положений заинтересованными сторонами облегчит экспертизу, а также повысит качество лекарственных препаратов в РФ. Тем не менее, могут быть применены альтернативные подходы при условии их соответствующего научного обоснования.
Такой подход к правовому статусу большинства научных руководств изложен в документе Европейского агентства по лекарствам (ЕМЕА) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 "Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005" ("Процедура относительно руководств и сопутствующих документов Европейского Союза в рамках фармацевтического законодательства, 2005") [11]. Указанный подход соответствует позиции ВТО в отношении применения стандартов.
Поскольку раздел "Руководящие указания по качеству воды для применения в фармации" настоящего руководства идентичен соответствующему тексту руководства CPMP/QWP/158/01 rev. - EMEA/CVMP/115/01 rev., а статус руководства определен как рекомендательный, в нем оставлены положения относительно качества воды для ветеринарных препаратов.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящее руководство устанавливает положения (рекомендации) относительно качества воды для применения в фармации.
Настоящее руководство применимо к лекарственным препаратам, регистрируемым и производимым в РФ для продажи на внутреннем рынке и с целью экспорта или импортируемым в РФ.
Это руководство рекомендуется для предприятий, организаций и учреждений, которые разрабатывают, подают заявки на регистрацию и/или серийно производят лекарственные средства на территории РФ, независимо от ведомственного подчинения и формы собственности, для соответствующих заявителей и предприятий-производителей, продукция которых регистрируется и импортируется в РФ, для научно-экспертных организаций и регуляторных органов, а также экспертов, аудиторов и инспекторов, осуществляющих экспертизу при регистрации (перерегистрации) лекарственных препаратов, аудит и инспектирование производственных участков.
Данное руководство применимо при разработке, регистрации и производстве лекарственных средств, а также для экспертизы соответствующих частей регистрационного досье, аудита и инспектирования производственных участков.

НОРМАТИВНЫЕ ССЫЛКИ

В данном руководстве имеются ссылки на такие нормативные документы:
European Pharmacopoeia. 6th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2007. - 3308 p.
(Европейская Фармакопея. 6th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2007. - 3308 p.)
The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. - Volume 4. - EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use.
(Правила, регулирующие лекарственные препараты в Европейском Союзе. - Том 4. - Правила ЕС по надлежащей производственной практике лекарственных препаратов для человека и применения в ветеринарии).

ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОНЯТИЙ

Ниже приведены определения терминов, использованных в настоящем руководстве. Термины на английском языке, соответствующие стандартизованным в этом разделе терминам, приведены на основании [1, 2, 3].
Вода для инъекций (#water for injections, aqua ad iniectabilia#, [1])
Вода, используемая как растворитель при приготовлении лекарств для парентерального применения (#вода для инъекций ангро#) или для растворения либо разведения субстанций или препаратов для парентерального применения

перед использованием (#вода для инъекций стерилизованная#).
Примечание. В монографии Европейской фармакопеи [1] различают #воду для инъекций ангро (water for injections in bulk)# и #воду для инъекций стерилизованную (sterilised water for injections)#.
Вода для инъекций стерилизованная (#sterilised water for injections#, [1])
Вода для инъекций ангро (#water for injections in bulk#), расфасованная в подходящие контейнеры <1>, укупоренная и стерилизованная нагреванием в условиях, гарантирующих, что полученный продукт выдерживает испытание на бактериальные эндотоксины. Вода для инъекций стерилизованная не должна содержать никаких добавленных веществ.
Вода высокоочищенная (#water highly purified, aqua valde purificata#, [2])
Вода высокоочищенная предназначена для приготовления лекарственных препаратов, если необходима вода высшего биологического качества, кроме тех случаев, при которых необходимо использование только #воды для инъекций#.
Вода очищенная (#water purified, aqua purificata#, [3])
Вода для приготовления лекарств, кроме тех, которые должны быть стерильными и апирогенными, если нет других указаний и разрешений компетентного уполномоченного органа.
Примечание. В монографии Европейской фармакопеи [3] различают #воду очищенную ангро (purified water in bulk)# и #воду очищенную в контейнерах (purified water in containers)#.
Вода очищенная в контейнерах <1[1]> (#purified water, aqua purificata#, [3])

<1[1]> Под контейнерами следует понимать первичный упаковочный материал.
Вода очищенная ангро, расфасованная в подходящие контейнеры, которая хранится в условиях, обеспечивающих требуемую микробиологическую чистоту, и не содержит никаких добавленных веществ.

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АФИ - активный фармацевтический ингредиент
ЕС - Европейский Союз
МЕ - международная единица
CIP - Clean in Place (очистка на месте)
CPMP или CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use (Комитет по лекарственным препаратам для человека)
CVMP - Committee for Veterinary Medicinal Products (Комитет по лекарственным препаратам для ветеринарии)
EMEA - European Medicines Agency (Европейское агентство по лекарствам)
GMP - Good Manufacturing Practice (надлежащая производственная практика)
ICH - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека)
QWP - Quality Working Party (рабочая группа по качеству)

РУКОВОДЯЩИЕ УКАЗАНИЯ ПО КАЧЕСТВУ ВОДЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ФАРМАЦИИ

ВВЕДЕНИЕ

Вода является одним из основных продуктов, используемых фармацевтической промышленностью. Она может присутствовать в качестве вспомогательного вещества или использоваться для подготовки препаратов к применению, в процессе синтеза, в ходе производства готовой продукции или в качестве очищающего средства для промывки сосудов (резервуаров), оборудования, материалов первичной упаковки и т.д.
В зависимости от целей применения в фармации требуется вода различных уровней качества. Контроль качества воды, в частности ее микробиологической чистоты, является важным вопросом, и фармацевтическая промышленность выделяет значительные средства на разработку и техническое обслуживание систем очистки воды.

ПРЕДПОСЫЛКИ

В Европейской фармакопее содержатся нормы для разных категорий воды для применения в фармации, включая #воду для инъекций# и #воду очищенную#. Использование обратного осмоса как средства подготовки #воды для инъекций# является предметом непрекращающейся дискуссии в рамках Европейской фармакопейной комиссии в течение многих лет. В 1999 г., в ответ на требования национальных делегаций относительно разрешения использования обратного осмоса для получения #воды для инъекций#, был организован специализированный международный симпозиум по обсуждению данного вопроса. На этой встрече было принято решение о том, что, поскольку в настоящее время не имеется достаточного количества данных в пользу использования обратного осмоса для производства #воды для инъекций#, а также исходя из соображений безопасности, #вода для инъекций# может быть приготовлена только методом дистилляции, как предусмотрено Европейской фармакопеей.

На встрече было принято решение о целесообразности разработки руководства для промышленности относительно использования различных категорий воды для применения в фармации, поскольку монографии Европейской фармакопеи не касаются некоторых аспектов того, в каких случаях могут быть использованы конкретные категории воды. Кроме того, в результате этой деятельности была одобрена новая монография Европейской фармакопеи "Вода высокоочищенная", включенная в Европейскую фармакопею с 1 января 2002 г.

Рабочая группа по качеству CPMP/CVMP и Рабочая группа инспекторов недавно пересмотрели вопрос использования воды, полученной с помощью обратного осмоса, для приготовления #воды для инъекций#. На основании имеющихся данных они пришли к заключению, что при производстве воды методом обратного осмоса и посредством связанных с ним технологий отсутствует робастность, свойственная методу дистилляции, и сохраняются опасения относительно потенциальных рисков, связанных, например, с засорением мембраны (химическим и биологическим), нарушением целости мембраны и отсутствием результативной валидации. Следовательно, современная точка зрения заключается в том, что #вода высокоочищенная# неприемлема для получения #воды для инъекций#.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Цель данного документа - предоставить руководство для промышленности относительно применения в фармации различных категорий воды при производстве активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), а также лекарственных препаратов для человека и для применения в ветеринарии.
Данное руководство не распространяется на такие случаи, когда, например, лекарственные препараты готовят экстемпорально, или когда фармацевт перед применением растворяет/разводит водой препараты (например, смеси антибиотиков для перорального применения), или когда это делает пользователь в случае препаратов для применения в ветеринарии (например, растворов для овец).

ТРЕБОВАНИЯ ЕВРОПЕЙСКОЙ ФАРМАКОПЕИ

В Европейской фармакопее содержатся требования для следующих категорий воды:

#Вода для инъекций#
#Вода очищенная#
#Вода высокоочищенная#

4.1. Вода питьевая не описана в монографии фармакопеи, но она должна соответствовать требованиям нормативных документов относительно качества воды, утвержденных компетентным уполномоченным органом. Для подтверждения качества воды на производственном участке следует проводить испытания. Вода питьевая может быть использована в процессах химического синтеза и на ранних стадиях очистки оборудования фармацевтических производств, если отсутствуют особые технические требования или требования в отношении применения воды более высоких категорий качества. Вода питьевая представляет собой принятый источник исходной воды для получения воды фармакопейного качества.

4.2. #Вода для инъекций# - это вода для приготовления лекарств для парентерального введения, если вода используется в качестве носителя (#вода для инъекций ангро или вода для инъекций нерасфасованная#) и для растворения или разведения субстанций или препаратов для парентерального введения перед применением (#вода для инъекций стерилизованная#).

Производство

Контроль химической чистоты #воды для инъекций# имеет несколько основных проблем. Критический вопрос состоит в обеспечении стабильного микробиологического качества в отношении удаления бактерий и бактериальных эндотоксинов. Дистилляция имеет длительную предысторию надежных эксплуатационных качеств и может быть валидирована как отдельная операция, поэтому она в настоящее время остается единственным официальным методом получения #воды для инъекций#.
#Воду для инъекций ангро (нерасфасованную)# получают из воды, которая соответствует требованиям нормативных документов относительно качества воды, предназначенной для потребления человеком, утвержденных компетентным уполномоченным органом, или из воды, очищенной посредством дистилляции в аппарате, детали которого, находящиеся в контакте с водой, изготовлены из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла и который снабжен эффективным устройством для предотвращения захватывания капель. Особо важным является правильное техническое обслуживание аппарата. Во время производства и хранения должны быть приняты надлежащие меры для гарантии того, что общее количество жизнеспособных аэробных микроорганизмов адекватно контролируется и подвергается мониторингу.
#Вода для инъекций# должна выдерживать испытания для #воды очищенной#, а также соответствовать дополнительным требованиям в отношении бактериальных эндотоксинов (не более 0,25 МЕ эндотоксина на 1 мл), удельной электропроводности и содержания общего органического углерода.

4.3. #Вода очищенная# - это вода для приготовления лекарственных препаратов, при производстве которых к воде не предъявляется требований в отношении стерильности и/или апирогенности. #Вода очищенная#, удовлетворительно прошедшая испытание на эндотоксины, может быть использована при производстве растворов для диализа.

Производство

#Воду очищенную# получают посредством дистилляции, ионного обмена или другим подходящим способом из воды, которая соответствует требованиям нормативных документов относительно качества воды, предназначенной для потребления человеком, утвержденных компетентным уполномоченным органом.

4.4. Вода высокоочищенная предназначена для приготовления препаратов, если необходима вода высшего биологического качества, кроме тех случаев, при которых необходимо использование только #воды для инъекций#.

Производство
#Воду высокоочищенную# получают из воды, которая соответствует требованиям нормативных документов относительно качества воды, предназначенной для потребления человеком, утвержденных компетентным уполномоченным органом. Современные методы производства включают, например, двойной обратный осмос в сочетании с другой подходящей технологией, такой как ультрафильтрация и деионизация.
#Вода высокоочищенная# должна соответствовать тем же стандартам качества, что и #вода для инъекций#, но методы ее производства считают менее надежными, чем метод дистилляции, и поэтому она считается неприемлемой для использования в качестве #воды для инъекций#.

КАЧЕСТВО ВОДЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ФАРМАЦИИ

Валидация и квалификация систем очистки, хранения и распределения воды представляют собой фундаментальную часть GMP и образуют неотъемлемую часть инспектирования на соответствие правилам GMP.
Категорию воды, используемой на различных стадиях производства активных фармацевтических ингредиентов и лекарственных препаратов, необходимо обсудить в фармацевтической части регистрационного досье. При выборе категории используемой воды следует принимать во внимание природу и назначение готовой продукции и стадию, на которой используется вода.

В следующих далее таблицах в качестве руководства приведены некоторые общие примеры:

5.1. Вода, присутствующая в качестве вспомогательного вещества в окончательной рецептуре

Вода - вспомогательное вещество, наиболее часто используемое в составе лекарственных препаратов; минимальный уровень качества выбранной воды зависит от назначения препарата. В таблице 1 обобщены основные категории стерильных препаратов. #Вода для инъекций# требуется для приготовления тех препаратов, которые предназначены для парентерального введения; к таким препаратам относятся растворы для гемофильтрации и гемодиафильтрации,

а также для перитонеального диализа.

Таблица 1

СТЕРИЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Стерильные лекарственные препараты	Минимально приемлемое качество воды
Парентеральные	Вода для инъекций
Офтальмологические	Вода очищенная
Растворы для гемофильтрации и растворы для гемодиафильтрации	Вода для инъекций
Растворы для перитонеального диализа	Вода для инъекций
Растворы для орошения (ирригации)	Вода для инъекций
Назальные/ушные препараты	Вода очищенная
Препараты для накожного применения	Вода очищенная

В фармацевтической промышленности для удобства часто используется #вода для инъекций# для приготовления офтальмологических, стерильных назальных/ушных препаратов и препаратов для накожного применения. В таких случаях полезную альтернативу представляет собой #вода высокоочищенная# при наличии дополнительного преимущества - удовлетворения потребности промышленности в больших объемах.

В таблице 2 обобщены основные категории нестерильных лекарственных форм. За исключением некоторых препаратов для распыления <2[2]>, приемлемой категорией воды для всех нестерильных препаратов является #вода очищенная#.

<2[2]> Препараты для распыления (nebuliser preparations) относятся к лекарственным средствам для ингаляций.

Таблица 2

НЕСТЕРИЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Нестерильные лекарственные препараты	Минимально приемлемое качество воды
Препараты для орального применения	Вода очищенная
Растворы для распыления	Вода очищенная <*>
Препараты для накожного применения	Вода очищенная <**>
Назальные/ушные препараты	Вода очищенная
Ректальные/вагинальные препараты	Вода очищенная

<*> При некоторых заболеваниях, например кистозном фиброзе, к лекарственным препаратам, которые вводятся посредством распыления, предъявляются требования стерильности и отсутствия пирогенов. В таких случаях необходимо использовать #воду для инъекций# или #стерилизованную воду высокоочищенную#.
<**> Для некоторых препаратов, таких как ветеринарные препараты для промывания сосков, может быть приемлемым использование питьевой воды в тех случаях, когда это обосновано и разрешено с учетом изменчивости ее химического состава и микробиологического качества.

5.2. Вода, используемая в ходе производства активных фармацевтических ингредиентов и лекарственных препаратов, исключая воду, присутствующую в качестве вспомогательного вещества в окончательной рецептуре

Приемлемая категория воды, в значительной степени, будет зависеть от стадии, на которой она должна быть использована в процессе производства, последующих технологических операций, а также природы готовой продукции. В таблицах 3 и 4 обобщено приемлемое качество воды для производства активных фармацевтических ингредиентов, а также для стерильных и нестерильных лекарственных препаратов.

Таблица 3
ВОДА, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА АКТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИНГРЕДИЕНТОВ (АФИ)

Тип производства	Требования к продукции	Минимально приемлемое качество воды
Синтез всей промежуточной продукции для АФИ до заключительных стадий выделения и очистки	Отсутствует требование относительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет использован	Вода питьевая <*>

Среды для ферментации	Отсутствует требование относительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет использован	Вода питьевая <*>

Экстракция из растений	Отсутствует требование относительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет использован	Вода питьевая <**>

Заключительное выделение и очистка	Отсутствует требование относительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет использован	Вода питьевая <*>

Заключительное выделение и очистка	АФИ не является стерильным, но предназначен для использования в составе стерильного препарата для непарентерального введения	Вода очищенная
Заключительное выделение и очистка	АФИ является стерильным, но не предназначен для парентерального введения	Вода очищенная
Заключительное выделение и очистка	АФИ не является стерильным, но предназначен для использования в составе стерильного препарата для парентерального введения	Вода очищенная с предельным содержанием эндотоксинов 0,25 МЕ/мл; контроль специфических микроорганизмов
Заключительное выделение и очистка	АФИ является стерильным и апирогенным	Вода для инъекций

<*> Следует использовать воду очищенную, если предъявляются технические требования в отношении большей химической чистоты.
<**> Заявитель должен доказать, что возможные изменения в качестве воды, в частности, в отношении минерального состава, не будут влиять на состав экстракта.

Таблица 4
ВОДА, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ В ПРОЦЕССЕ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, НО ОТСУТСТВУЮЩАЯ В ОКОНЧАТЕЛЬНОЙ РЕЦЕПТУРЕ

Производство	Минимально приемлемое качество воды
Гранулирование	Вода очищенная <*>
Нанесение покрытий на таблетки	Вода очищенная
Вода, используемая в составе рецептуры перед нестерильной лиофилизацией	Вода очищенная
Вода, используемая в составе рецептуры перед стерильной лиофилизацией	Вода для инъекций

<*> Для некоторых ветеринарных препаратов в форме премиксов, например гранулированных с учетом изменчивости ее химического состава и микробиологического качества.

5.3. Вода, используемая для очистки/промывки оборудования, контейнеров <3[3]> и укупорочных элементов

<3[3]> Под контейнерами следует понимать первичный упаковочный материал.

Как правило, при заключительной промывке оборудования и контейнеров/укупорочных элементов следует использовать воду такого же качества, как качество воды, используемой на заключительной стадии производства АФИ или применяемой в составе лекарственного препарата в качестве вспомогательного вещества.

Таблица 5
ВОДА, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ДЛЯ ОЧИСТКИ/ПРОМЫВКИ

Очистка/промывка оборудования, контейнеров, укупорочных элементов	Тип продукции	Минимально приемлемое качество воды
Первоначальная промывка	Промежуточная продукция и АФИ	Вода питьевая
Заключительная промывка	АФИ	Используется вода такого же качества, как при производстве АФИ
Первоначальная промывка, включая CIP <*> оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необходимо	Нестерильные лекарственные препараты	Вода питьевая
Заключительная промывка, включая CIP <*> оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необходимо	Нестерильные лекарственные препараты	Вода очищенная или вода такого же качества, как используемая при производстве лекарственного препарата или вода более высокого качества, чем вода очищенная
Первоначальная промывка <*>, включая CIP <> оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необходимо	Стерильная продукция	Вода очищенная
Заключительная промывка <**>, включая CIP <> оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необходимо	Стерильная продукция, не предназначенная для парентерального введения	Вода очищенная или вода такого же качества, как используемая при производстве лекарственного препарата, или вода более высокого качества, чем вода очищенная
Заключительная промывка <**>, включая CIP <> оборудования, контейнеры и укупорочные элементы, если необходимо	Стерильные препараты для парентерального введения	Вода для инъекций <****>

<*> CIP - Clean in Place (очистка на месте).
<**> Для некоторых контейнеров, например пластиковых контейнеров для глазных капель, не нужна первоначальная промывка; действительно, это может привести к обратным результатам, поскольку вследствие промывки может увеличиться количество механических включений. В некоторых случаях, например в процессах "выдувание-дозирование-герметизация", промывку проводить нельзя.
<***> Если оборудование после промывки сушат 70% спиртом, спирт следует разводить водой того же качества, что и качество воды, используемой для заключительной промывки.
<****> Если применяют последующую стадию удаления пирогенов, допустимо использование #воды высокоочищенной# при условии соответствующего обоснования и наличия данных о валидации.

Все нормативные документы

Назад к списку